Chronische vermoeidheid: de vier pistes die eerst onderzocht worden
Bij chronische vermoeidheid liggen vier hypotheses voor de hand: een ijzertekort, een over het hoofd geziene hypothyreoïdie, een ontregeling van de bijnieren door chronische stress, en wat sommigen koude infecties noemen, namelijk een voortdurende belasting van het immuunsysteem die energie kost.
Volgens Dr Serge Balon-Perin blijft een vijfde piste vaak buiten het blikveld van de consultatie: de toestand van de darm. Ze is niet anekdotisch. Het aantal recente studies over het verband tussen microbiota en chronische vermoeidheid maakt er een serieus gedocumenteerd onderwerp van.
Butyraat, spil van de darmwand
Bij patiënten met chronischevermoeidheidssyndroom of myalgische encefalomyelitis vindt men herhaaldelijk een verminderd vermogen van de microbiota om butyraat te produceren. De twee belangrijkste betrokken producenten zijn Faecalibacterium prausnitzii en Eubacterium rectale, aangevuld met Roseburia.
Het meest sprekende punt in consultatie: volgens Dr Balon-Perin is de hoeveelheid Faecalibacterium omgekeerd gecorreleerd met de ernst van de vermoeidheid. Hoe minder ervan, hoe uitgesprokener de vermoeidheid.
Wat butyraat doet
Dit kortketenige vetzuur werkt op drie niveaus tegelijk. Het voedt de colonocyt, waarvoor het de belangrijkste brandstof is. Het werkt in op de NF-κB-route en helpt darmontsteking te beperken, en daarmee de hyperpermeabiliteit die eruit voortvloeit. En het stimuleert de slijmproductie, wat de darmwand vernieuwt en beschermt.
Daarbij komt een effect dat losstaat van de butyraatproductie: de antigene oppervlaktedeterminanten van deze bacteriën worden opgevangen door het immuunsysteem van de darm en sturen de cytokineproductie in een richting die de ontsteking tempert.
Wanneer LPS de darmwand passeren
Een poreus geworden darmwand gaat vaak samen met een bacteriële overgroei in de dunne darm. De dunne darm herbergt echter gramnegatieve bacteriën met agressieve LPS, en hij beschikt niet over de beschermende dubbele slijmlaag van de dikke darm. De LPS bereiken dan het immuunsysteem via de TLR4-receptoren, met productie van inflammatoire cytokinen die vervolgens de hersenen bereiken.
Niet alle LPS zijn gelijk. Sommige stammen dragen sterk inflammatoire LPS, andere bijna neutrale LPS. Daarom meet het onderzoek IgA tegen LPS van enterobacteriën: een hoge waarde wijst op blootstelling aan agressieve LPS. Volgens Dr Balon-Perin vond de gepresenteerde studie deze verhoogde IgA bij 67% van de patiënten met chronischevermoeidheidssyndroom, tegenover 0% bij de controlepersonen.
De kynurenineroute, of hoe ontsteking de energieproductie afsnijdt
Het tweede mechanisme betreft het lot van tryptofaan, en het is waarschijnlijk het mechanisme dat het gevoel van een lege batterij het best verklaart.
Een verstoorde microbiota produceert een overmaat aan inflammatoire cytokinen, waaronder interferon gamma en TNF alfa. Deze cytokinen bereiken de hersenen en de lever via de humorale en de immunologische weg, en ze overactiveren het enzym IDO.
De metabole kant
Het overgeactiveerde IDO leidt tryptofaan massaal om naar kynurenine, met een shunt naar kynureninezuur. Het probleem is niet alleen de daling van serotonine die daaruit volgt. Deze omleiding snijdt ook de productie van nicotinamide af, en daarmee de enige route voor de novo-synthese van NAD, in de lever net als in de hersenen.
Zonder NADH draait de oxidatieve fosforylering op een laag pitje. Dr Balon-Perin herinnert terloops aan de onmisbare cofactoren op dit niveau: ijzer, co-enzym Q10, de vitamines B2 en B3, en magnesium voor de vrijstelling van ATP. B2 speelt een dubbele rol, want het is ook cofactor bij de omzetting van kynurenine naar nicotinamide.
De centrale kant
Kynureninezuur heeft een remmend effect op de NMDA-receptoren. De glutamaterge neurotransmissie neemt af in de prefrontale en hypothalame circuits, de corticale prikkelbaarheid daalt, en de afgifte van dopamine vermindert. Het klinische beeld dat daaruit volgt, is dat van centrale vermoeidheid: asthenie, psychomotorische vertraging, minder motivatie.
Diermodellen ondersteunen de hypothese. Een injectie van kynureninezuur in het derde ventrikel bij de rat veroorzaakt een dosisafhankelijke inspanningsvermoeidheid, en chronisch slaaptekort, dat de productie van kynureninezuur verhoogt, verslechtert de prestaties op de loopband.
Zwavelhoudende metabolieten en complex IV
Een derde, recenter mechanisme: bepaalde bacteriën zoals Desulfovibrio en Bilophila produceren veel waterstofsulfide. In overmaat blokkeert dat complex IV van de mitochondriale ademhalingsketen en vertraagt het de ATP-productie.
Een experiment bij muizen wijst in dezelfde richting. Drie maanden suppletie met kortketenige vetzuren geeft een anti-vermoeidheidscapaciteit die 1,6 keer hoger ligt dan in de controlegroep, met minder LPS en minder circulerende cytokinen, slijm van betere kwaliteit (MUC2), een verbeterd claudine-1 en meer glycogeen.
Antigeenpersistentie, de meest recente hypothese
Dr Balon-Perin stelt deze vierde piste voor als de minst solide van de vier, maar ze is het kennen waard. In een studie bij 46 patiënten met postinfectieuze long covid werd bij 32 van hen viraal RNA teruggevonden in een segment van het spijsverteringskanaal. Van de 14 patiënten zonder gedetecteerd RNA had niemand uitgesproken vermoeidheid. Van de 32 positieven had 56% dat wel.
De vooropgestelde hypothese is die van een onvoldoende mucosale klaring. De vernieuwing van het slijm hangt af van een evenwicht tussen de bacteriën die het aanmaken en de bacteriën die het afbreken. Wanneer dat evenwicht verstoord raakt, blijft het antigeen langer in contact met het immuunsysteem en houdt het dat geactiveerd.
Wat de microbiota uit evenwicht brengt
De factoren zijn bekend en cumulatief: ultrabewerkte voeding, gebrek aan prebiotica, additieven, alcohol, herhaalde antibiotica, pesticiden. Daarbij komen nog infecties.
Het cijfer om te onthouden: volgens Dr Balon-Perin ontwikkelt ongeveer één op de tien mensen die een voedselvergiftiging of een ernstige virale darminfectie doormaakten, daarna een prikkelbare darm, waarvan ongeveer 63% in de vorm van SIBO. De oorzaken worden niet langer als uitsluitend bacterieel beschouwd: ook bepaalde virale en parasitaire darminfecties spelen een rol.
Chronische stress, vaak onderschat
Chronische stress werkt via een precieze route op de darm in. Na een eerste aanpassingsfase volgt de fase van hypercortisolisme, die doorgaans het langst duurt. Een teveel aan cortisol doet de slijmcellen afnemen en verlaagt MUC2: het slijm wordt beter doordringbaar. Tegelijk bevordert het de productie van cytokinen door het immuunsysteem van de darm.
Daarna sluit de cirkel zich: deze cytokinen blokkeren de receptoren van de hypothalame terugkoppeling, de cortisolproductie wordt niet langer afgeremd, en ze veroorzaken mitochondriale oxidatieve stress die de energieproductie nog verder vermindert. Chronische stress werkt dus rechtstreeks in op de energie, en onrechtstreeks via de darm.
Waar je in consultatie op kunt inwerken
Het slijm en de butyraatproductie ondersteunen
De bacteriën die gedocumenteerd zijn als stimulerend voor de slijmproductie, zijn Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis en Lactobacillus rhamnosus GG. Aan de kant van de butyraatproducenten gaat het om Faecalibacterium, Eubacterium en Roseburia. Ze verrijken het slijm met MUC2, verbeteren de darmwand en verhogen het aantal producerende cellen.
Letten op bacteriën die het slijm afbreken
Akkermansia muciniphila illustreert de nuance goed. Ze wordt als gunstig beschouwd tussen 1 en 4% van de microbiota, dankzij een oppervlakte-eiwit dat inwerkt op TLR2 en de tight junctions versterkt. Maar ze voedt zich met slijm. Dr Balon-Perin haalt een recent geval aan van 16%, of één bacterie op zes, terwijl de referentie in de orde van één op honderd ligt. Bacteroides thetaiotaomicron roept dezelfde vraag op. Ruminococcus gnavus, Prevotella copri en Alistipes zijn dan weer uitgesproken mucinafbrekend.
Passage-effect of kolonisatie-effect
Het onderscheid is nuttig bij de keuze van een probioticum. Sommige stammen werken zelfs geïnactiveerd, via hun antigene oppervlaktedeterminanten: dat is het passage-effect. Wil je Faecalibacterium duurzaam verhogen, dan heb je een kolonisatie-effect nodig, dus bifidobacteriën die maagzuur en gal overleven, plus prebiotica.
Het onderliggende mechanisme is cross-feeding. De aangebrachte vezels worden gebruikt door bifidobacteriën, die lactaat produceren. Dat lactaat verzuurt het milieu, wat de vestiging van problematische bacteriën beperkt, en het dient als substraat voor Faecalibacterium, dat dan butyraat produceert. Dr Balon-Perin stelt overigens vast dat vezels Faecalibacterium meer ten goede komen wanneer bifidobacteriën aanwezig zijn dan wanneer dat niet zo is.
De darmwand ondersteunen
Voor de dunne darm blijft glutamine de basis, aangevuld met kurkuma, gamma-oryzanol voor zijn werking op het slijmvlies, spijsverteringsenzymen, gember en zink. Voor de dikke darm kan in een eerste fase een rechtstreekse aanvoer van butyraat overwogen worden.
Hoe je de microbiota evalueert
Een stoelgangcultuur geeft alleen informatie over kweekbare bacteriën, minder dan 20% van de microbiota. Metagenomische analyse via 16S-rRNA blijft de meest gerefereerde techniek en volstaat ruimschoots in de klinische praktijk. Shotgunbenaderingen, in hun verschillende dieptes, gaan fijner tot op het niveau van soorten en soms stammen. Dr Balon-Perin werkt daarnaast aan een fluorescentietechniek uit een universitaire spin-off, die nauwkeuriger is op het niveau van de stammen.
Het doel van de analyse is eenvoudig: weten of de patiënt over voldoende slijm- en butyraatproducerende bacteriën beschikt, en of er een overmaat aan enterobacteriën is.
Twee aandachtspunten
Eerst SIBO. Bij SIBO worden prebiotica en probiotica slecht verdragen. De volgorde telt: eerst de overgroei aanpakken, dan de oorzaak ervan nagaan (motiliteitsstoornis van de dunne darm, galinsufficiëntie, te weinig maagzuur, postinfectieus restletsel, stressgebonden neurovegetatieve component, verklevingen na buikchirurgie), en pas daarna de microbiota opnieuw in evenwicht brengen. SIBO wordt vandaag door sommigen eerder als een dysbiose beschouwd dan als een eenvoudige overgroei.
Daarna glutamine. Dr Balon-Perin maakt een voorbehoud bij cerebrale overprikkelbaarheid, bij kinderen net als bij volwassenen: glutamine wordt omgezet in glutamaat, en een tekort aan vitamine B6 verstoort de omzetting naar GABA. Over actieve kanker herinnert hij eraan dat de literatuur geen uitsluitsel geeft, omdat tumorcellen glutamine als energiesubstraat kunnen gebruiken, terwijl een sterk aangetaste darmwand een ontsteking in stand houdt die evenmin gunstig is.
Wat de zorgverlener onthoudt
Het verband tussen darmwand, microbiota en chronische vermoeidheid berust op een samenhangend geheel van aanwijzingen: een tekort aan butyraatproducerende bacteriën, een verzwakte darmwand, doorgang van cytokinen, omleiding van tryptofaan, daling van NAD, mitochondriale vertraging. Bij vermoeidheid die aanhoudt en waarbij het klassieke onderzoek niets oplevert, verdient onderzoek van de microbiota en de darmpermeabiliteit een plaats in de beslisboom.
Het webinar herbekijken
De volledige replay (in het Frans) staat hieronder. De tweede helft is gewijd aan vragen van zorgverleners: SIBO, keuze van de analyses, gisten, glutamine en prebiotica.
Het hele micronutritie-ecosysteem op Simplycure
Simplycure brengt meer dan 4.500 producten van 250 merken samen op één platform: ingebouwde vergelijkingstool, anamnesevragenlijsten, protocollen van experts en een gepersonaliseerde shop om met je patiënten te delen. Meer dan 15.000 zorgverleners gebruiken het elke dag. Maak gratis je zorgverlenersaccount aan en stel aanbevelingen met meerdere merken samen in één bestelling voor de patiënt.
